Metteur en scène de théâtre à Broadway dans les années 1920, il exerce différentes fonctions à Hollywood avant de réaliser son premier film, Grumpy, en collaboration avec Cyril Gardner, en 1930. Renvoyé des plateaux d'Autant en emporte le vent, à la suite d'une mésentente avec le producteur David O. Selznick qui le fit pourtant débuter, et du Magicien d'Oz, il y est remplacé dans les deux cas par Victor Fleming. Bientôt spécialisé dans les comédies, il possède le talent de faire sortir le meilleur d'eux-mêmes aux acteurs qu'il dirige et surtout aux actrices. Ainsi, sous sa direction, vingt-et-un acteurs différents obtinrent des nominations aux Oscars. Parmi lesquels Katharine Hepburn qu'il fit débuter en 1932 dans Héritage (A Bill of Divorcement) et qu'il retrouva avec bonheur pour neuf autres films, dont le classique de la comédie sophistiquée : Indiscrétions (The Philadelphia Story) avec Cary Grant et James Stewart, et les comédies de couple avec Spencer Tracy. Avec moins de réussite, il réunit Yves Montand et Marilyn Monroe dans Le Milliardaire (Let's Make Love), deux ans avant de tourner l'inachevé Something's Got to Give, dernière apparition de Marilyn. Le seul Oscar qu'il remporte en qualité de meilleur réalisateur est pour My Fair Lady (1964), son quatrième film musical après Une étoile est née (A Star Is Born) dans sa version la plus connue (1954), Les Girls (1957), et Le Milliardaire pré-cité (1960).