Joel (Jim Carrey) tombe de haut quand il découvre que sa compagne, Clémentine (Kate Winslet), a effacé de sa mémoire leur relation tumultueuse. Désespéré, il prend contact avec l'inventeur du procédé, le Dr. Howard Mierzwiak (Tom Wilkinson), pour subir le même traitement. Mais tandis que ses souvenirs s'évanouissent, Joel se rend soudain compte qu'il aime toujours Clémentine.

Timide, émotionnellement renfermé sur lui-même, Joel Barrish rencontre par hasard un jour Clémentine Kruczynski, une jeune femme extravertie et pétillante de vie, dans le Long Island Railroad à destination de Montauk. Ils sont inexplicablement attirés l'un par l'autre, malgré leurs personnalités radicalement différentes.

Bien qu'ils ne semblent pas le réaliser de prime abord, Joel et Clémentine sont en fait un ex-couple, maintenant séparé après près de deux ans de vie commune. Suite à une vilaine dispute, Clémentine prit contact avec la firme New-Yorkaise « Lacuna Inc. » afin d'effacer ses souvenirs de leur relation (le terme lacuna signifiant lacune, quelque chose de manquant ou d'oublié. L'amnésie lacunaire est l'absence de souvenir dans la mémoire de quelqu'un à propos d'un évènement particulier.) Découvrant cela par le biais de son ami Rob (David Cross), Joel est dévasté, et décide de suivre le même procédé. Pourtant, alors qu'il est inconscient et que ses souvenirs de Clémentine sont peu à peu supprimés par les « effaceurs », il se révolte, réalisant qu'en fin de compte, il ne veut pas perdre la mémoire de cette partie de sa vie.

Une grande partie du film prend place dans l'esprit de Joel. Au fur et à mesure que sont effacés les souvenirs, Joel se retrouve à visiter les souvenirs antérieurs. Voyant les bons moments de sa vie avec Clémentine depuis les débuts, il se bat pour préserver au moins une petite partie de ses souvenirs, et son amour pour elle. Mais en dépit de ses efforts, tous disparaissent. Le dernier souvenir est celui de Clémentine lui disant : « Rendez-vous à Montauk »...

Par plusieurs arcs narratif séparés mais reliés, durant l'effacement de la mémoire de Joel, les employés de Lacuna sont révélés comme étant plus que des personnages secondaires. Patrick (Elijah Wood), tombé amoureux de Clémentine, lorsque lui et Stan (Mark Ruffalo) lui ont effacée la mémoire, s'accapare la vie de Joel pour tenter de la séduire. Le docteur Mierzwiak, qui dirige la firme, a eu une aventure extra-conjugale avec Mary Svevo (Kirsten Dunst), relation qu'elle a accepté d'effacer de sa mémoire lorsque découverte par la femme du docteur.

Une fois au courant, Mary vole les dossiers de la société et les envoie à tous les clients. Joel et Clémentine reçoivent leurs dossiers respectifs juste après s'être re-rencontrés à Montauk. Ils sont choqués et bouleversés, n'ayant aucun souvenir de s'être connus au préalable, et encore moins d'avoir eu une relation ensemble et de s'être mutuellement effacés de la mémoire de l'autre... Maintenant au courant de l'échec de leur première relation, ils choisissent tout de même de se remettre ensemble.