Après avoir vécu toute son enfance en Afrique, Cady Heron (Lindsay Lohan) emménage à Evanston dans l'Illinois (près de Chicago). Ses parents sont zoologistes et elle a jusque là vécu avec eux, au contact des animaux sauvages, suivant des cours par correspondance. La mère de Cady ayant trouvé un emploi à l'Université Northwestern, la famille a déménagé aux États-Unis.

Cady n'a alors jamais fréquenté de lycée et le premier contact est difficile. Les premiers lycéens qui l'adoptent comme amie, Damian et Janis, sont eux-mêmes marginaux parce que Damian est homosexuel et que Janis a la réputation de l'être. Cady fait ensuite la connaissance des « Plastiques » : Régina George (Rachel McAdams), Gretchen Wieners (Lacey Chabert) et Karen Smith (Amanda Seyfried). Ces trois lolitas aguicheuses, snobs et populaires invitent Cady à rejoindre leur groupe, où seules comptent l'attitude de fashion victim et une répartie cinglante. Au début, Cady est réticente à accepter les codes vestimentaires ritualisés et la médisance, mais Damian et Janis la convainquent de se prêter au jeu pour découvrir leurs secrets.

Malgré elle, Cady subit l'influence de ses nouvelles camarades, au point de leur ressembler dangeureusement. Lorsqu'elle s'éprend de l'ex petit ami de Regina, Aaron Samuels (Jonathan Bennett), cette dernière se venge en sortant de nouveau avec lui. Cady, Damian et Janis complotent alors pour faire déchoir Regina en sapant les bases de son statut : son physique de déesse, son amoureux et sa bande de faire-valoir.

Cependant Cady se perd elle-même dans ce double jeu ; abandonnée par toutes les factions, elle ne sait que faire pour se rattraper....

Le film Lolita malgré moi 2 a été confirmé , L'héroïne du film sera jouée par Meaghan Jette Martin.