Sans avertissement, un phénomène mystérieux frappe Central Park et pousse au suicide des dizaines, voire des centaines de personnes à New York. Il n'en faut pas plus pour que la panique gagne les États-Unis et que les autorités américaines émettent la thèse du bioterrorisme. Alors que des évènements similaires se produisent le long de la côte est des États-Unis, Julian (John Leguizamo), professeur de mathématiques, décide de quitter Philadelphie avec sa fille, Jess (Ashlyn Sanchez), et convainc son collègue Elliot Moore (Mark Wahlberg) et sa femme Alma (Zooey Deschanel) de les accompagner.

Or, pendant le trajet, le groupe découvre que Boston et Philadelphie ont également été touchées. Quand il apprend que sa femme a quitté Boston en direction de Princeton, Julian décide de partir à sa recherche, confiant sa fille aux Moore. Après des adieux précipités, Elliot, Alma et Jess embarquent dans la voiture d'un couple de rescapés et font route vers l'ouest du pays, qui semble encore épargné par l'épidémie. En chemin, le mari, botaniste, leur fait part de sa théorie sur l'origine du phénomène : devant la menace que représente l'humain, la végétation aurait mis au point un mécanisme de défense qui, en cas de danger, libèrerait dans l'air une toxine propagée par le vent, stimulant les neurotransmetteurs et poussant les humains à se suicider.

Son hypothèse se confirme lorsque le groupe rencontre d'autres rescapés, dont le soldat Auster (Jeremy Strong), qui suggère d'éviter les routes et les zones populeuses. Après seulement quelques minutes de marche, le groupe du soldat Auster est terrassé par la toxine. Alors que la panique s'empare du reste des rescapés, Elliot Moore réalise que la libération des toxines est déclenchée par une présence humaine trop importante. Il ordonne aussitôt aux survivants de se séparer en petits groupes, ce qui leur permet ainsi de réchapper d'une mort certaine. Sauvés, les Moore et la petite Jess poursuivent leur route, accompagné de deux adolescents, Josh (Spencer Breslin) et Jared (Robert Bailey Jr.). Cependant, les deux garçons sont tués peu de temps après, non pas par la toxine, mais par les tirs d'un survivant barricadé dans sa demeure.

Désormais plus que trois, les Moore et la fille de Julian (ce dernier s'est entre-temps suicidé après avoir été intoxiqué) se remettent à errer dans la campagne jusqu'à ce qu'ils atteignent la maison de Mme Jones (Betty Buckley). La vieille dame, étrange et paranoïaque, accepte d'abord de les héberger pour la nuit, mais, persuadée de leurs mauvaises intentions, décide de les expulser le lendemain. Toutefois, dans sa fureur, elle sort seule de la maison et est à son tour touchée par la toxine. Ébranlé, Elliot s'aperçoit qu'un seul être humain suffit désormais pour que la toxine soit relâchée. Désespéré, l'homme choisit de mourir en compagnie de sa femme et de Jess. Mais lorsque les trois survivants se risquent à l'extérieur, rien ne se produit : l'événement n'aura finalement duré qu'une journée.

Trois mois plus tard, la vie a repris son cours normal. Les Moore ont adopté Jess et Alma découvre qu'elle est enceinte d'Elliot. Pendant ce temps, à la télévision, un chercheur explique que la vague de suicides, qui a pris fin aussi brusquement qu'elle a commencé, n'était qu'un signe avant-coureur d'une catastrophe imminente à l'échelle planétaire. Sa théorie est cependant accueillie avec incrédulité par l'intervieweur, qui lui rappelle que seule la zone nord-est des États-Unis a été touchée.

Le film se termine sur une note pessimiste, alors que l'événement du début du film se reproduit, cette fois au jardin des tuileries à Paris dans une scène avec Cyril Thouvenin.