Après être enfin venu à bout du tueur et occulte « magicien » Lord Blackwood, le légendaire détective Sherlock Holmes et son assistant le Dr Watson peuvent clore un autre cas brillamment résolu. Mais quand Blackwood revient mystérieusement d'entre les morts et reprend ses sombres activités, Holmes doit repartir sur ses traces.
Devant gérer la nouvelle fiancée de son partenaire, et le chef de Scotland Yard, le détective intrépide doit démêler les indices qui le mèneront vers une série de meurtres tordus, des tromperies et de la magie noire, ainsi que l'étreinte mortelle de la tentatrice Irène Adler.
Sherlock Holmes et son acolyte, le Dr John Watson, parviennent à interrompre à temps un rituel de magie noire dans une église, orchestrée par lord Blackwood, responsable de la mort de cinq jeunes femmes. Trois mois plus tard, alors que Holmes s'ennuie et tente d'oublier les fiançailles imminentes de Watson, qu'il tente néanmoins d'annuler, le commissaire Lestrade vient chercher le détective : Blackwood veut le voir avant de mourir. De sa cellule, il jure qu'il reviendra d'entre les morts et qu'il y aura trois morts que Holmes ne comprendra pas et qu'il ne pourra pas empêcher. Le lendemain, Blackwood est pendu, et Watson lui-même constate le décès.
Quelques jours plus tard, Irène Adler, criminelle de renom et grand amour de Holmes, ressurgit dans sa vie. Holmes accepte alors la proposition d'Irène: retrouver un homme pour lui. Holmes la suit et découvre que son commanditaire semble très dangereux. Il retrouve sa cible peu de temps après, mort, dans le cercueil que Blackwood devait occuper, et le corps de celui-ci a disparu. Quand Holmes et Watson inspectent son domicile, ils découvrent qu'il était chargé de multiples recherches qui auraient abouti. Mais ils sont interrompus par trois hommes qui veulent incendier les lieux. Le duo les met en déroute, non sans mal, mais ils sont arrêtés pour avoir saccagé un chantier naval. Mary, la fiancée de Watson, paie sa caution, et Holmes est libéré par une secte d'hommes d'influence dans le Royaume, adeptes de magie noire et responsables de l'ascension de Blackwood, qui le somme d'arrêter le sorcier.
Le lendemain, le leader de la secte meurt de paralysie dans son bain. Holmes est demandé sur les lieux par Lestrade, et subtilise quelques indices dans un bureau secret. Le soir suivant, alors que les membres de la secte se réunissent, Blackwood annonce qu'il prend la tête du groupe, et échappe à une tentative d'assassinat par balle en enflammant le tireur. Holmes se charge quant à lui de prélever seul des indices sur le corps du premier mort, mais Watson l'aide et parviennent à trouver sa cachette dans un abattoir près des quais. Ils y retrouvent les traces d'une importante machine, mais aussi Blackwood qui a capturé Irène Adler. Ils la libèrent, mais en poursuivant Blackwood, Watson déclenche plusieurs bombes. Les policiers qui arrivent sur les lieux prennent en charge Watson, gravement brûlé, et ordonnent à Holmes de filer : il est désormais recherché. Après avoir pris des nouvelles de son ami, Holmes s'enferme dans une chambre pour essayer de comprendre le but de Blackwood. Quand Irène et Watson le réveillent, il leur explique l'objectif du sorcier : toutes les morts consistaient en un gigantesque rituel de magie noire, dont la dernière cible se trouve au Parlement. Mais le répit est de courte durée : Lestrade et ses hommes surgissent pour arrêter Holmes, qui a juste le temps de faire sortir ses amis.
Holmes est amené devant lord Coward, le Ministre de l'Intérieur, que le détective identifie immédiatement comme un membre de la secte et parvient à déterminer l'emplacement de la machine. Il fuit, grâce à la complicité de Lestrade, et rejoint Watson et Adler sur un bateau pour les égouts. Il découvre alors le plan de Blackwood : empoisonner avec une forme de cyanure volatil les Lords non impliqués. Mais Holmes et Adler parviennent à détacher les bombes de poison avant le décompte. Irène fuit avec, et Holmes la poursuit jusqu'au chantier du Tower Bridge. Quand Blackwood surgit, Holmes parvient à le battre, et avant sa chute, il explique point par point d'une façon rationnelle comment il a exécuté tous ses "tours de magie". Blackwood finit par tomber et se pendre dans des chaînes. Holmes se menotte à Irène, qui lui révèle le nom de son commanditaire : Moriarty, un professeur très dangereux.
Après que Irène a fui, Holmes, ayant reconstitué la fausse pendaison de Blackwood, apprend qu'un agent est mort dans les égouts le jour de la tentative d'attentat. Holmes réalise alors le véritable objectif de Moriarty : ce n'était pas la machine mais le dispositif télécommandé, révolutionnaire pour l'époque. Il est temps de reprendre l'enquête....