Doug (Justin Bartha) s'apprête à se marier, alors ses amis Phil (Bradley Cooper) un professeur qui en a marre de la vie de marié ; Stu (Ed Helms) dentiste qui s'apprête à faire sa demande à sa stricte et sévère copine depuis trois ans ; et le futur beau-frère de Doug, Alan (Zach Galifianakis) gars intelligent mais insociable, décident de l'amener à Las Vegas pour enterrer sa vie de garçon. La copine de Stu vérifiant toujours où il est et ce qu'il fait, ils doivent mentir sur leur destination.

Arrivés à Las Vegas, il s'en suit une nuit où l'alcool coule à flot. Le matin suivant, les trois amis se réveillent avec une grosse gueule de bois et ne se rappellent plus ce qu'il s'est passé la nuit précédente. Ils réalisent que Doug a disparu, que Stu a perdu une dent, qu'il y a un tigre dans la salle de bains et un bébé dans le placard. Tous trois essayent de se remémorer les évènements de la veille. Ils commencent par se dire que Doug est parti déjeuner, mais ils découvrent que son portable est toujours dans la chambre. Alan tombe sur la dent de Stu au fond de sa poche. Quant à Stu, il trouve une note de 800 $ et un passe VIP pour un parking. A la sortie de l'hôtel, le valet leur amène une voiture de police qu'ils auraient volée la veille.

Découvrant que Phil porte un bracelet d'hôpital de Las Vegas, ils décident de s'y rendre pour récolter des informations. Là, un médecin leur expliquera qu'il a découvert de la Flunitrazépam, ou drogue du violeur, dans leur sang. C'est pour cela qu'ils ont tout oublié de la nuit passée. Il leur précise qu'à leur admission, ils semblaient revenir d'un mariage. Ils se dirigent donc vers la chapelle, où ils découvrent que Stu s'est marié avec une fille nommée Jade (Heather Graham). Stu se met à avoir peur et essaye d'annuler le mariage, mais Eddie, le gérant de la chapelle, précise que la présence de la mariée est indispensable. Sortant de la chapelle à la recherche de la fameuse Jade, ils se font violemment attaquer dans le parking par deux Chinois. Ils s'enfuient et mettent finalement la main sur Jade, qui s'avère être une stripteaseuse et la mère du bébé trouvé dans la chambre. Après lui avoir tiré quelques informations, des policiers débarquent dans la chambre des trois amis suite au vol d'un de leur véhicule. Pourtant, ne voulant pas être embarrassé par la perte de sa voiture, le chef des policiers conclut un marché avec les trois jeunes hommes : ils acceptent que le policier fasse une démonstration de Taser devant des enfants.

Après cela, Phil, Stu et Alan récupèrent enfin leur voiture. Le coffre contient mystérieusement un chinois dénommé Mr. Chow. L'homme est nu. Alan admettra ensuite qu'il avait mit ce qu'il pensait être de l'ecstasy dans leur verre. Il s'avéra en fait que c'était donc de la Flunitrazépam.

De retour à leur hôtel, toujours en quête d'informations, ils découvrent Mike Tyson, propriétaire du tigre trouvé dans la salle de bains. Il les force à ramener le tigre chez lui. Sur la route, il détruit leur voiture. Chez Tyson, en visionnant les bandes d'une caméra de surveillance de la propriété, ils découvrent que Doug était encore avec eux à ce moment-là.

Retrouvés par Chow et quelques-uns de ses hommes, les trois amis apprennent qu'ils auraient échangé leurs sacs dans un casino, et auraient donc son sac qui était rempli de 80,000 $ gagnés au jeu. Chow propose un échange du sac et de Doug qu'il aurait apparemment capturé. Incapable de trouver l'argent, Alan décide d'utiliser son savoir des cartes pour gagner l'argent au Black jack. Alan et ses amis rendent l'argent à Chow, mais ils se rendent compte que le Doug qu'il a capturé n'est pas leur amis mais le dealer qui avait donné la drogue à Alan.

Phil décide d'appeler la future femme de Doug pour lui dire qu'ils l'ont perdu, mais Stu réalise où se trouve Doug. Après qu'ils eurent vu un matelas sur le toit de l'hôtel, Stu en déduit que Doug était sur le toit et tentait d'attirer l'attention. Ils le retrouveront, plein de coups de soleil, et avec les 80,000 $.

Ils arrivent finalement juste à temps pour le mariage de Doug et de sa femme. Stu décide de quitter sa copine et de revoir Jade, puis les quatre amis trouvent des photos de leur voyage à Las Vegas quand Alan découvre l'appareil qu'il avait avec lui. Ils découvrent donc leur soirée qu'ils avaient oubliée avant de supprimer les traces de ce périple.