Robert Graysmith est un jeune dessinateur du San Francisco Chronicle, un des journaux importants de la ville. Sa vie va basculer le jour où le journal reçoit une lettre revendiquant plusieurs meurtres dans la région. Le tueur présumé, qui se présente sous le pseudonyme du Zodiac, accompagne sa revendication d'une énigme. Grâce, ou à cause, de sa passion pour les casse-têtes, il sera intégré à l'enquête, notamment par Paul Avery, spécialiste des affaires criminelles au journal. En parallèle, les inspecteurs en charge de l'enquête, David Toschi et William Armstrong, feront leur possible pour mettre fin à la série et croiseront plusieurs fois la route du dessinateur. Durant de nombreuses années, le Zodiac se jouera des policiers et des journalistes en accumulant les énigmes, les vraies et fausses revendications, les appels télévisés et les meurtres sans indice.