Il est l'auteur de nombreuses pièces de théâtre, le plus souvent en collaboration avec d'autres (
Moss Hart ou Edna Ferber en particulier), fréquemment jouées à Broadway, la première en 1918. On lui doit aussi les livrets ou les sketches (eux-aussi écrits avec des collaborateurs) de plusieurs comédies musicales ou revues, présentées de même à Broadway, la première en 1922. Il est également metteur en scène, surtout sur des productions auxquelles il participe comme auteur, mais pas exclusivement. Citons la comédie musicale Blanches Colombes et Vilains Messieurs (Guys and Dolls), créée à Broadway en 1950, qui lui permet de gagner l'année suivante un Tony Award, pour sa mise en scène. Toujours au théâtre, il a en outre des activités de producteur, de directeur artistique et d'acteur.
Bon nombres de ces pièces et comédies musicales seront ensuite adaptées au cinéma. Notamment, l'une des rares pièces que George S. Kaufman a écrites seul, The Butter and Egg Man (créée à Broadway en 1925), sera transposée à cinq reprises. Autre exemple, la pièce Vous ne l'emporterez pas avec vous (You can't take it with you), écrite en collaboration avec Moss Hart -- créée à Broadway en 1936, et qui vaudra en 1937 le Prix Pulitzer (catégorie drame) à leurs auteurs --, est portée à l'écran en 1938, sous la direction de
Frank Capra. En marge de ces adaptations, Kaufman réalise (expérience unique) un film en 1947 et contribue à titre original à quelques autres. Ainsi, il est scénariste d'Une nuit à l'opéra (A Night at the Opera), sorti en 1935, mettant en vedette les Marx Brothers -- avec lesquels il avait d'abord collaboré au théâtre dans les années 1920, sur deux comédies musicales, elles-aussi adaptées au cinéma -- (voir ci-dessous).
En 1994, Kaufman est personnifié par David Thornton (en) dans
Mrs Parker et le Cercle vicieux d'Alan Rudolph, film évoquant l'Algonquin Round Table (en), cercle littéraire dont il était membre.