Elle multiplie les apparitions dans plusieurs séries (Urgences, Beverly Hills 90210, Nash Bridges), mais c'est en 1997 avec le personnage de Ling Woo dans la série télévisée Ally McBeal que sa carrière sera vraiment lancée. En 1998, elle est une tueuse dans Payback avec Mel Gibson, puis en 2000 et 2003, elle est une des « drôles de dames » dans Charlie et ses drôles de dames et de nouveau une tueuse, O-Ren Ishii, dans Kill Bill de Quentin Tarantino. Dans le film Cypher, Lucy Liu a réalisé elle-même ses cascades. Elle a d'ailleurs pour cela subi un entrainement spécial qui lui a permis d'assurer les séquences les plus dangereuses, dont notamment un sauvetage spectaculaire en hélicoptère. En 2007, elle apparait dans les seizième et dix-septième épisodes de la première saison de la série Ugly Betty, où elle endosse le rôle de l'avocate Grace Chin. Après l'annulation de sa série Cashmere Mafia sur ABC, elle tient le nouveau rôle dans la saison 2 de Dirty Sexy Money, Nola Lyons. Mais la série est annulée à la fin 2008. En 2010, elle est à l'affiche de The Trouble with Bliss aux côtés de Michael C. Hall (interprète principal de la série Dexter) et de Brie Larson. On la retrouve en 2012 dans la saison 4 de Southland et dans Elementary, une version moderne et américaine de Sherlock Holmes.
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“ Si les enquêtes ne valent pas l'homologue britannique, cette adaptation originale réussit par son duo de personnages et la sublime Lucy Liu ”— Ariane9210 mai 2014