« Curieux destin que le mien ... Je suis né dans des circonstances inhabituelles ». C'est ainsi que débute l'Étrange histoire de Benjamin Button, adaptée de l'histoire de F. Scott Fitzgerald en 1921, celle d'un homme qui nait vieillard et passe sa vie à rajeunir.

Alors que l'Ouragan Katrina frappe la Nouvelle-Orléans, Daisy Williams est sur son lit de mort, à l'hôpital. Sa fille, Caroline, est à ses côtés, et lit à la demande de Daisy un carnet racontant l'histoire de Benjamin Button.

Né avec un aspect de vieillard et abandonné par son père biologique à la mort de sa mère, Benjamin est élevé par Queenie, une femme noire employée dans une maison de retraite. Daisy, alors enfant, le rencontre dans cette maison où sa grand mère est résidente. Alors qu'ils sont séparés par leur âge respectif, Daisy et Benjamin restent en contact tout au long de leur vie. Tandis que Daisy vieillit, Benjamin rajeunit, jusqu'à ce qu'au milieu de leurs deux vies ils se retrouvent et vivent une histoire d'amour. Caroline, en lisant l'histoire de Benjamin Button, apprend ainsi qui est son père biologique.